Madrid. El Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, creó el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana, e identificó los mecanismos moleculares de esta enfermedad.

“Conocer esos mecanismos moleculares ayudará a entender cómo la cirrosis progresa a cáncer de hígado”, señaló Djouder, cuyo trabajo se publicó en la revista Journal of Hepatology.

En la cirrosis el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado. Esto se debe a la activación de células llamadas fibroblastos. El nuevo trabajo explica cómo entran en juego: cuando las células predominantes del hígado, hepatocitos, no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares (productos del hígado y componentes de la bilis) se acumulan en el órgano y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.

El primer modelo animal que recapitula la cirrosis hepática humana se obtuvo de forma no buscada. El grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer estudia desde hace casi una década la proteína MCRS1.

Hace varios años descubrió su relación con el metabolismo y con varios tipos de cáncer. Dado que el principal órgano responsable del metabolismo es el hígado, quisieron también analizar el papel de MCRS1 en las células hepáticas.

Amanda Garrido y Eunjeong Kim, primeras firmantes del trabajo, crearon un ratón modificado genéticamente de forma que sus hepatocitos no expresaran MCRS1, y observaron que desarrollaba alteraciones equivalentes a la cirrosis hepática humana.

“Fue una sorpresa que abrió una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer, e intentar así revertir la enfermedad”, destacó Djouder.

“En efecto, entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas”, aseguró Garrido.

Activación de los fibroblastos

Hasta ahora se sabía que la fibrosis del hígado implicaba la transformación de las células estrelladas hepáticas en fibroblastos, que sintetizan la sustancia que forma el tejido cicatrizado o la fibrosis. Sin embargo, se desconocían los mecanismos desencadenantes de ese cambio y la consiguiente activación de los fibroblastos.

La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, los cuales activan en los fibroblastos un receptor molecular llamado FXR, que actúa como el interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis.

“Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática. Actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la enfermedad”, precisó Djouder.

Además, esto revela una función desconocida de MCRS1 en la regulación de la expresión de los genes en los hepatocitos y en el funcionamiento normal del hígado.

Sobre el receptor FXR actúa un fármaco contra varias enfermedades del hígado en ensayo en Estados Unidos, el ácido biliar semisintético Ocaliva. Sin embargo, datos clínicos recientes han alertado en torno a posibles efectos adversos: su uso provocó fibrosis grave y daño hepático fulminante en algunos pacientes.