Diego nació el 30 de octubre de 1960 en un suburbio de Lanús, Buenos Aires –fue el quinto de ocho hijos de un obrero–, y creció en Villa Fiorito, un asentamiento muy humilde. Debutó con Argentinos Juniors en 1976, antes de cumplir 16 años.

Ayudó a Boca Juniors a ganar el campeonato argentino en 1981 y en 1982 fue transferido al Barcelona. Luego se fue al Nápoles en 1984.

En su momento de mayor gloria llevó a Argentina a conquistar el Mundial México 1986. En esta copa anotó el gol de la Mano de Dios con el que la albiceleste derrotó 2-1 a Inglaterra en cuartos y condujo a su selección a vencer 3-2 a Alemania Occidental en la final.

Ante el representativo inglés anotó el llamado gol del siglo, en el que eludió a más de medio equipo rival. Fue elegida la mejor anotación en la historia de los mundiales,

Inspiró a Nápoles a conquistar sus primeros títulos de la liga de Italia en 1987 y 1990 y en la Copa UEFA en 1989 durante una década en el pináculo de su deporte.

Luego de llevar a Argentina al subcampeonato de Italia 1990, un año después dio positivo en una prueba antidopaje en el calcio. Fue castigado 15 meses, investigado por supuesta relación con la mafia y luego detenido en su país por posesión de cocaína.

Dio positivo por uso de sustancias prohibidas en el Mundial 1994 y fue suspendido. Regresó a Boca un año después pero volvió a fallar un control en 1997 tras un partido ante River Plate, y dejó el futbol.

En 1998 recibió sentencia de dos años de prisión en suspenso por un incidente ocurrido cuatro años antes al disparar con un rifle de aire comprimido a un grupo de periodistas.

A principios de 2000 fue hospitalizado en Uruguay por problemas cardiacos y los exámenes médicos revelaron el uso de cocaína. En Cuba se sometió a una rehabilitación por su adicción a las drogas.

En 2004, cuando tenía un evidente sobrepeso, pasó 10 días en terapia intensiva en Argentina con problemas de corazón y respiratorios. Luego fue internado en un hospital psiquiátrico.

Se sometió a una operación para bajar de peso y en 2005 condujo un programa de televisión en su país durante una temporada, llamado La Noche del Diez.

En mayo de 2007, tras salir del hospital en el que estuvo internado por una hepatitis inducida por el alcohol, prometió mantenerse sano. Después dijo que su gran sueño era dirigir la selección argentina.

Tuvo una breve incursión como técnico en Deportivo Mandiyú y Racing Club en la década de 1990. De 23 partidos en los dos equipos sólo cosechó tres triunfos.

Fue contratado como técnico de la selección argentina el 4 de noviembre del 2008 y debutó 15 días después con victoria de 1-0 sobre Escocia. En su primer partido oficial la albiceleste goleó 4-0 a Venezuela y días después cayó 6-1 ante Bolivia.

En Sudáfrica 2010 Argentina sufrió una humillante eliminación al caer 4-0 ante Alemania. Diego dijo que ese fue el peor día de su vida.