n una revisión reciente sobre los factores determinantes del sexo en mamíferos, Dagmar Wilhem y sus colegas de la Universidad de Queensland, en Australia, dan un título muy sugestivo al capítulo en el que abordan las bases genéticas de la formación del ovario: Terra Incognita. Se trata del reconocimiento de que durante muchos años el desarrollo sexual femenino ha representado un misterio para la ciencia. Pero además, como sucede ya con muchos otros autores en el siglo XXI, en su trabajo se acepta que el desarrollo sexual femenino no es, como se creyó antes, un fenómeno pasivo, condicionado simplemente por la ausencia de factores masculinos.

Este cambio responde a los avances que se han producido en el conocimiento de la genética de la determinación sexual. La formación del ovario y de los caracteres sexuales femeninos involucra la participación activa de elementos específicos, y ahora puede explicarse no solamente por la carencia de los genes que regulan el desarrollo del testículo. Un antecedente interesante fue la postulación hipotética de un gen Z, formulada desde 1993 por autores como McElreavey o Goodfellow, que podría explicar el desarrollo del ovario, pero en ese entonces nadie pudo demostrar su existencia.

En el embrión humano hay una etapa en la que el sexo no está definido. Las rutas hacia un desarrollo masculino o femenino de la gónada primitiva dependen de la expresión de genes específicos, que guían a las células primordiales hacia un destino: la formación de testículos o de ovarios. En el primer caso se forman las células de Sertoli, que organizan la formación testicular; en el segundo caso, al que me referiré con mayor detalle, surgen las células foliculares que formarán parte del ovario, y se desarrollan las estructuras embrionarias (conductos de Müller) que dan lugar a los órganos sexuales femeninos. Uno de los genes que desempeñan un papel clave en los eventos que conducen hacia la ruta femenina se denomina WNT4 y se localiza, no en los cromosomas sexuales, sino en el cromosoma 1.

Mucho de lo que se sabe acerca de la función de los genes en los humanos se debe a las alteraciones orgánicas que se producen cuando éstos sufren cambios o mutaciones. Cuando esto ocurre en el WNT4, se produce un desarrollo anormal de los órganos sexuales y ocurren fallas en la función ovárica. Las mujeres con esta condición presentan escaso desarrollo o ausencia del útero, y pueden presentar anomalías en otros órganos reproductores. Hay además retraso o ausencia de la menstruación. Los niveles de hormonas masculinas (andrógenos) se encuentran elevados, por lo que hay acné y excesivo vello facial (en conjunto, a esta condición, que es muy rara, se le denomina aplasia mülleriana WNT4 y disfunción ovárica).

El gen WNT4 posee las instrucciones para la formación de una proteína que regula, entre otras funciones, la formación de los órganos sexuales femeninos y el desarrollo y mantenimiento de las células ováricas primarias (que luego dan lugar a los óvulos). La mutación del gen produce cambios en las unidades básicas (aminoácidos) de la proteína que se forma, lo cual, de acuerdo con diversos estudios, impide que sea secretada, y queda atrapada entre las células en las que se origina, lo que bloquea la expresión de sus funciones y, por tanto, daría lugar a las anormalidades descritas en el desarrollo.

Pero quizá donde más se ha estudiado el papel de este gen ha sido en modelos animales. En ratones, se ha visto que desempeña un papel crucial en el desarrollo del ovario. Las mutaciones producen la masculinización de las hembras, aunque en este caso la reversión del sexo no es completa. Éste es un dato muy importante, pues indica que, a pesar de su importancia, no sería el único gen causante de una ruta de desarrollo femenino, aunque para autores como Wilhem el WNT4 por sí mismo refuta la idea de que el desarrollo del ovario sea un fenómeno pasivo, como se pensó por años.

La historia de las bases genéticas de la formación del ovario femenino aún no termina. Lo que resulta claro es que empieza a dejar de ser una terra incognita. Además del WNT4, recientemente se ha estudiado otro gen cuya mutación sí produce la reversión completa del sexo de una condición femenina a una masculina en humanos. Se trata del gen RSPO1 (localizado también en el cromosoma 1), que podría explicar, en combinación con la acción de otros genes, la formación activa del ovario y el desarrollo sexual femenino.